7月8日，萬(wàn)泰生物正式公布我國(guó)首款國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗“馨可寧?9”定價(jià)官方定價(jià)——499元/支，其價(jià)格約為進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗的40%。?

根據(jù)2023年7月《柳葉刀·感染病學(xué)》上發(fā)表的頭對(duì)頭研究，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗在免疫應(yīng)答和安全性上完全不輸于進(jìn)口。這意味著，九價(jià)HPV疫苗有了一個(gè)更具有性價(jià)比的選擇，“高價(jià)時(shí)代”畫上了句號(hào)。

這背后是一場(chǎng)18年的探索。今年6月4日，廈門大學(xué)教授李少偉在朋友圈發(fā)文——疫苗的里程碑時(shí)刻：世界上第二款九價(jià)HPV疫苗正式問(wèn)世。同一時(shí)間點(diǎn)，廈門大學(xué)教授吳婷也在朋友圈寫下：“熱烈祝賀首個(gè)國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗上市”。?

讓李少偉和吳婷有感而發(fā)的九價(jià)HPV疫苗，便是萬(wàn)泰生物和廈門大學(xué)共同研發(fā)的九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（大腸埃希菌），商品名為“馨可寧?9”。?

六年前，萬(wàn)泰生物的國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗獲批上市，中國(guó)就成為繼美國(guó)、英國(guó)之后世界上第三個(gè)可實(shí)現(xiàn)HPV疫苗自主供應(yīng)的國(guó)家。六年后，國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗獲批上市，更是打破了進(jìn)口高價(jià)次HPV疫苗產(chǎn)品的全球技術(shù)壟斷的局面，標(biāo)志著中國(guó)正式成為繼美國(guó)后第二個(gè)具有獨(dú)立自主供應(yīng)高價(jià)次國(guó)產(chǎn)HPV疫苗能力的國(guó)家。

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在HPV疫苗之前，讓萬(wàn)泰生物名聲大噪的重磅疫苗產(chǎn)品為2012年10月上市的重組戊型肝炎疫苗（商品名：益可寧??，Hecolin?）。它是全球唯一一款用于戊型肝炎疾病預(yù)防的疫苗，也是全球首個(gè)用大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)研制的病毒疫苗——扭轉(zhuǎn)了國(guó)際學(xué)界對(duì)于“原核系統(tǒng)不能用于病毒疫苗研制”的傳統(tǒng)認(rèn)知。

無(wú)論是HPV疫苗還是戊肝疫苗，背后都有著萬(wàn)泰生物與廈門大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期、穩(wěn)定的合作。同時(shí)，這漫長(zhǎng)歲月里的高效高質(zhì)產(chǎn)業(yè)化工作，離不開萬(wàn)泰滄海這一擁有全球頂尖生產(chǎn)技藝的疫苗生產(chǎn)基地。?

2008年，萬(wàn)泰滄海在廈門的跨島發(fā)展浪潮中來(lái)到海滄區(qū)。2017年，在萬(wàn)泰滄海HPV疫苗生產(chǎn)基地建成后，二價(jià)HPV疫苗廠房首先投入使用。2024年10月底，九價(jià)HPV疫苗生產(chǎn)基地也正式落成。另在2024年，萬(wàn)泰滄海還被評(píng)為“國(guó)家級(jí)綠色工廠”。

官網(wǎng)信息顯示，萬(wàn)泰滄海的HPV疫苗生產(chǎn)基地累計(jì)占地100畝，投資超24億元，擁有符合疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理法規(guī)（GMP）標(biāo)準(zhǔn)車間，生產(chǎn)工藝也參照最新GMP標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控管理嚴(yán)格執(zhí)行世界衛(wèi)生組織的PQ要求。廠房配備有生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)所需設(shè)備如全自動(dòng)西林瓶灌裝線、全自動(dòng)注射器灌裝線、發(fā)酵系統(tǒng)、配液系統(tǒng)等工藝設(shè)備，合計(jì)共600余臺(tái)（套）。

其中，九價(jià)HPV疫苗廠房的投資更是達(dá)19億元。它按照美國(guó)、歐盟、世界衛(wèi)生組織高標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行生產(chǎn)線建設(shè)，配有PSA（Pressure Swing Adsorption，壓力變化吸附）管式離心機(jī)，全自動(dòng)發(fā)酵系統(tǒng)，層析系統(tǒng)等生產(chǎn)檢驗(yàn)設(shè)備，生產(chǎn)體系符合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)。

也是在萬(wàn)泰滄海的HPV疫苗基地，誕生了中國(guó)首支獲得PQ認(rèn)證的HPV疫苗。PQ認(rèn)證是世界衛(wèi)生組織設(shè)立的一套嚴(yán)格評(píng)審程序，獲得PQ認(rèn)證意味著產(chǎn)品獲得了進(jìn)入全球市場(chǎng)的資格。2021年，公司二價(jià)HPV疫苗率先通過(guò)世衛(wèi)組織的PQ認(rèn)證。?

當(dāng)然，為了闖過(guò)PQ認(rèn)證關(guān)，自2011年起，萬(wàn)泰疫苗組建了一支專業(yè)且富有戰(zhàn)斗力的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，從研究消化上千份英文指南和國(guó)際法規(guī)，到邀請(qǐng)世界衛(wèi)生組織專家來(lái)中國(guó)進(jìn)行面對(duì)面溝通交流，從接受形式審核、技術(shù)審核和現(xiàn)場(chǎng)核查等多個(gè)環(huán)節(jié)的嚴(yán)格考驗(yàn)，到不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝和流程管理。?

經(jīng)過(guò)PQ認(rèn)證的闖關(guān)后，萬(wàn)泰滄海的HPV疫苗生產(chǎn)基地也在原有基礎(chǔ)上獲得了進(jìn)一步的成長(zhǎng)。萬(wàn)泰滄海的HPV疫苗生產(chǎn)基地也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得PQ認(rèn)證的HPV疫苗生產(chǎn)基地。

而就是在這樣的廠區(qū)內(nèi)，據(jù)萬(wàn)泰滄海生產(chǎn)總監(jiān)李仲藝介紹，在九價(jià)HPV疫苗獲批后，工廠已啟動(dòng)新產(chǎn)品的生產(chǎn)計(jì)劃，第一批國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗將在此生產(chǎn)。

02

李仲藝在畢業(yè)之后就加入了萬(wàn)泰，至今已有20年。他感慨，在這20年間，國(guó)內(nèi)疫苗生產(chǎn)水平已有了很大地提升，國(guó)內(nèi)疫苗的生產(chǎn)體系也不比海外差。萬(wàn)泰的疫苗工廠此前也經(jīng)歷了數(shù)次海外的質(zhì)量體系檢查，充分說(shuō)明疫苗品質(zhì)哪怕是在最嚴(yán)苛的體系下也能經(jīng)得起檢驗(yàn)。例如，在2024年上半年，工廠完成了歐盟GMP的法規(guī)評(píng)估、順利通過(guò)歐盟QP審計(jì)的現(xiàn)場(chǎng)檢查等。

李仲藝認(rèn)為，關(guān)于質(zhì)量一事，產(chǎn)業(yè)的觀念實(shí)則在不斷進(jìn)步——在過(guò)去，產(chǎn)業(yè)認(rèn)為嚴(yán)格控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)就能保障質(zhì)量，到現(xiàn)在，產(chǎn)業(yè)也在追求在開發(fā)階段就追求一個(gè)更好的工藝，以保障產(chǎn)品的品質(zhì)。?

由于是高價(jià)苗、擁有更多型別，九價(jià)HPV疫苗實(shí)際比二價(jià)HPV疫苗要復(fù)雜得多，這也對(duì)疫苗自研發(fā)階段起的工藝研究有更高的要求。對(duì)于這場(chǎng)復(fù)雜的探索，負(fù)責(zé)疫苗臨床前階段工作的李少偉將其稱之為“一段18年的歷程”。當(dāng)然，首款國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗的開發(fā)用了16年。

李少偉是廈門大學(xué)94級(jí)學(xué)生。在參與HPV疫苗研發(fā)之前，他還做過(guò)診斷試劑，全球唯一的戊肝疫苗他也參與開發(fā)。如果說(shuō)，戊肝疫苗、二價(jià)HPV疫苗開發(fā)中，難關(guān)之一在于實(shí)現(xiàn)大腸埃希菌這種原核生物做表達(dá)——一種有別于傳統(tǒng)真核細(xì)胞表達(dá)的方法，那在九價(jià)HPV疫苗的開發(fā)中，實(shí)現(xiàn)九種型別的組合就是另一道關(guān)卡。

九價(jià)HPV疫苗實(shí)際也可通俗理解為是九種獨(dú)立的疫苗，每一種型別的病毒顆粒類似物都有各自的開發(fā)難點(diǎn)。通俗理解，通過(guò)大腸埃希菌表達(dá)后的抗原，需要組裝成類似于天然病毒的類病毒顆粒，才能發(fā)揮疫苗的作用。?

而制備該抗原的關(guān)鍵，是要對(duì)候選抗原蛋白的多個(gè)半胱氨酸殘基（一種氨基酸結(jié)構(gòu)）做精準(zhǔn)配對(duì)，并讓構(gòu)象正確的五聚體通過(guò)正確的二硫鍵形成類病毒顆粒。

李少偉表示，五聚體是疫苗中很重要的組成結(jié)構(gòu)，由72個(gè)五聚體組成的類病毒顆粒從外型看起來(lái)像一個(gè)球，只有擁有穩(wěn)定的顆粒形態(tài)，疫苗才可能是一款好疫苗，他的團(tuán)隊(duì)忙前忙后都是為了“把球做出來(lái)”；另外，由于要將九種型別類病毒顆粒納入同一個(gè)制劑中，也就要避免不同型別的疫苗相互干擾，使它們保持穩(wěn)定、擁有較好的免疫效果，這里面也有非常多的生物學(xué)問(wèn)題。

據(jù)李少偉回憶，2007年，首款國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗終于進(jìn)入臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后，其團(tuán)隊(duì)就開啟了九價(jià)HPV疫苗的開發(fā)。當(dāng)年，在面對(duì)團(tuán)隊(duì)成員打趣“九價(jià)慢慢做”的發(fā)言時(shí)，他還堅(jiān)定地表示“要快快做”。

沒(méi)想到還是花了一個(gè)18年。

至于為何再次花了十余年，李少偉表示，因?yàn)槔щy實(shí)在太多了，他甚至無(wú)法一下子講述一個(gè)具體的困難。他能瞬間回憶起來(lái)的畫面有兩個(gè)，一個(gè)是做實(shí)驗(yàn)的學(xué)生邊匯報(bào)邊哭，另一個(gè)是學(xué)生們偷偷在窗邊吐槽——“這個(gè)誰(shuí)做誰(shuí)完蛋”。

李少偉還坦言，在困難很多的同時(shí)，解決生物學(xué)問(wèn)題的方法永遠(yuǎn)會(huì)比問(wèn)題還要多，而在無(wú)數(shù)方法之中，找到那個(gè)奏效的方法具有隨機(jī)性，所以實(shí)驗(yàn)的過(guò)程就是一個(gè)一個(gè)方法輪著試，直到成功。幸運(yùn)的是，曾經(jīng)的困難都解決了，學(xué)生們也都順利地畢業(yè)了。?

03

收到九價(jià)HPV疫苗獲批的消息時(shí)，李少偉和吳婷一個(gè)在意大利出差，一個(gè)在做別的課題。

對(duì)于得知九價(jià)HPV疫苗獲批時(shí)刻的心情，李少偉表示，“也激動(dòng)，但比二價(jià)平靜”，而吳婷則稱，和之前因?yàn)槭斋@職業(yè)生涯首次巨大成功的興奮心情不同，她認(rèn)為：“在經(jīng)過(guò)了長(zhǎng)期的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、?jiān)持不懈的努力后，疫苗獲批其實(shí)已是一件水到渠成之事。”

吳婷和李少偉一樣，都是首款國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗、首款國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗團(tuán)隊(duì)的核心人員，她負(fù)責(zé)疫苗的臨床試驗(yàn)相關(guān)科研工作。據(jù)吳婷介紹，因?yàn)榫艃r(jià)HPV疫苗屬于迭代疫苗，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中，采用了已獲批的萬(wàn)泰二價(jià)HPV疫苗作對(duì)照。?

通俗理解，基于二價(jià)HPV疫苗的安全性、有效性此前已經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)，所以一旦證明九價(jià)HPV疫苗的效果不比二價(jià)HPV疫苗差，九價(jià)HPV疫苗就可以被認(rèn)為是一款安全、有效的?HPV疫苗。

臨床試驗(yàn)是證明疫苗安全有效的重要且必需的途徑。吳婷清楚地記得，九價(jià)HPV疫苗的一期臨床試驗(yàn)始于2019年1月，最后完成三期分析的時(shí)間是2023年的11月。這段時(shí)間內(nèi)，新冠疫情穿越其中。?

因?yàn)橐咔榈墓芾碚?，參與九價(jià)HPV疫苗橋接試驗(yàn)的低年齡段9-17歲人群，多數(shù)為在校學(xué)生，他們?cè)谝欢〞r(shí)期內(nèi)難以到達(dá)研究現(xiàn)場(chǎng)采血，出現(xiàn)了一些超窗現(xiàn)象。而更大年齡段的18-26歲人群相對(duì)分布地較為零散，采血反而相對(duì)靈活，試驗(yàn)得以順利完成。

吳婷表示，即使在這樣的一個(gè)不利于試驗(yàn)開展的情況下，團(tuán)隊(duì)也依然拿到了符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的數(shù)據(jù)；在這一過(guò)程中，藥監(jiān)局給予了非常及時(shí)的指導(dǎo)，比如，要求團(tuán)隊(duì)按照不同的間隔時(shí)間分析九價(jià)HPV疫苗的免疫應(yīng)答，來(lái)論證疫苗的有效性。?

除了新冠這一誰(shuí)也沒(méi)能想到的意外，回顧整個(gè)九價(jià)HPV疫苗的臨床試驗(yàn)，吳婷直言每一步都有很多困難。她舉例稱，臨床招募這類工作看似容易，但其實(shí)也包含了非常大量的溝通和解釋工作。她說(shuō)：“我們都已經(jīng)習(xí)慣了各種各樣的困難?！?

另外，吳婷表示，萬(wàn)泰生物和廈門大學(xué)共同研發(fā)的九價(jià)HPV疫苗在三期效力試驗(yàn)入組的過(guò)程中，完整納入了18-45歲的人群，試驗(yàn)數(shù)據(jù)不僅證明疫苗對(duì)低年齡段的人群有效，也證明對(duì)于更高年齡段的人群具有保護(hù)效力。

值得注意的是，免疫原性橋接臨床數(shù)據(jù)支持了這款疫苗在用9-17歲年齡段均采用兩針的程序。事實(shí)上，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)推行9-14歲采用兩針程序，15歲及以上年齡段采用三針程序，這也意味著，萬(wàn)泰生物的這款九價(jià)HPV疫苗是唯一一款在15-17歲年齡段中也可采用兩針程序的疫苗。?

不難發(fā)現(xiàn)，從研發(fā)、臨床到生產(chǎn)，國(guó)產(chǎn)HPV疫苗的每一步都走得都非常嚴(yán)謹(jǐn)。據(jù)萬(wàn)泰生物預(yù)計(jì)，這款國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗最早可在下半年開啟接種。?

過(guò)去30年間，中國(guó)宮頸癌發(fā)病率與死亡率持續(xù)攀升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)95.4%的宮頸癌可歸因于7種高危型HPV病毒型別：16、18、31、33、45、52和58型，九價(jià)HPV疫苗在二價(jià)HPV疫苗針對(duì)16、18型別的基礎(chǔ)上，能有效預(yù)防前述7種高危型別病毒感染導(dǎo)致的宮頸癌，并可預(yù)防由低危型HPV 6、11型引起的多種外生殖器病變。

隨著萬(wàn)泰生物國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗（馨可寧?9）獲批上市，不僅證明了中國(guó)在高價(jià)次疫苗產(chǎn)品的開發(fā)方面實(shí)現(xiàn)了技術(shù)突破，也為中國(guó)適齡女性提供了更多的接種選擇，有望提升疫苗的可及性和覆蓋率，并能進(jìn)一步降低宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，促成全球消除宮頸癌的目標(biāo)早日實(shí)現(xiàn)。